As propriedades terapêuticas das águas desta região são conhecidas desde a época dos romanos. No séc. XIII, as nascentes designadas por Caldas de Óbidos eram frequentadas por leprosos e doentes de reumatismo que aqui procuravam a cura.
Foi D. Leonor, mulher de D. João II e dona das terras de Óbidos, que em 1485 instituiu o que seria o primeiro Hospital Termal do mundo, dando origem a uma nova povoação, as Caldas da Rainha. Nos finais do séc. XVII foi alvo de vários benefícios reais, nomeadamente de D. João IV e de D. Pedro III.
No séc. XVIII foi reformado por D. João V, que mandou construir novas instalações (as que vemos actualmente) que incluiam também uma rede de abastecimento de água para a vila. Durante o séc. XIX, as visitas reais eram frequentes, o que desencadeou a renovação as termas transformando os banhos termais numa moda social. Actualmente, está sob a administração do Centro Hospitalar de Caldas da Rainha do Ministério da Saúde.
O edifício onde se encontra o Museu serviu de residência aos provedores e tesoureiros do Hospital e, a partir do séc. XIX, aos directores. Aqui ficava também a família real. Desempenhou várias funções ao longo do séc. XX até ser devolvido ao Centro Hospitalar que o recuperou para fins museológicos.